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GH y hemorragias cerebrales

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Lunes 08 de Septiembre de 2014 00:00

 

¿Cuál es la lógica de todo esto?

Que estamos viviendo, a todos los niveles, una etapa en la que lo ilógico pasa a ser lógico es algo que a nadie que esté al tanto de lo que diariamente ocurre en el mundo se le puede escapar. La guerra de Ucrania…, las declaraciones de muerte a los infieles y decapitaciones masivas, escándalos financieros…, etc, etc, etc, son solo ejemplos claros de que nuestro mundo parece haber entrado en una espiral de locura generalizada.

Pero que la lógica de lo ilógico llegue a la Medicina es algo que sobrepasa a nuestro entender y saber, aunque así parezca estar ocurriendo.

Viene esto a cuento porque en los últimos días nos han llegado varios comentarios, preguntas, preocupaciones, etc, surgidas a raiz de un trabajo publicado en Neurology (26 de Agosto de 2014) por un grupo francés. En ese trabajo, titulado: “Growth hormone treatmentfor childhood short stature and risk of stroke in early adulthood” (“Tratamiento con hormona de crecimiento por talla baja durante la infancia y riesgo de accidente cerebro-vascular en el adulto joven”), los autores analizan la incidencia de accidentes vasculares cerebrales (ictus) en 6874 niños tratados en Francia, entre 1985 y 1996, con hormona de crecimiento por presentar déficit de esa hormona, es decir tratamiento de reposición de la hormona ausente. Exactamente igual que cuando se utiliza hormona tiroidea, por ejemplo, para tratar el hipotiroidismo.

En su trabajo los citados autores concluyen que existe una fuerte relación entre la aparición de hemorragias cerebrales en edades relativamente tempranas de la vida (25-30 años) y el tratamiento substitutivo recibido con GH durante la infancia (insistimos, por presentar déficit aislado de esa hormona). Finalizan sus conclusiones haciendo un llamamiento para que todos los pacientes que hayan sido tratados con GH durante su infancia por presentar déficit sean advertidos de esa asociación así como insistiendo en que se realicen nuevos estudios que puedan evaluar el potencial papel causal de la GH en estos hallazgos.

Por cierto, ese mismo grupo francés publicó en 2012 otro estudio similar, en este caso referido a mortalidad por GH en pacientes que habían sido tratados con la hormona durante la infancia por presentar déficit, que llevó a una alarma europea generalizada hasta el punto de que por las Agencias Europeas del Medicamento se suspendiesen los tratamientos con GH en el déficit de esta hormona en tanto no se analizasen en profundidad los datos del estudio francés. Analizados éstos, pocos meses después se levantó la alarma y se reanudaron los tratamientos.

Y cuando hablábamos de la ilógica hecha lógica pensábamos ya no en el gran número de estudios que a lo largo de los últimos años vienen reflejando la seguridad del tratamiento en el  déficit, si no también en otro estudio publicado en Marzo de 2014 en Ann Pediatr Endocrinol Metab por Sandro Loche, un más que conocido endocrinólogo pediátrico italiano, con el título: “Growth hormone treatment in non-growth hormone-deficient children” (“Tratamiento con hormona de crecimiento en niños no GH-deficientes”). En su revisión Loche y sus colaboradores concluyen que: “Casi 30 años de experiencia con el uso de GH han demostrado que el tratamiento es seguro sin efectos secundarios significativos en ninguna de las indicaciones tratadas”. Con ello corrobora, como ya dijimos, los muchos análisis previos que analizaron los resultados obtenidos en miles de pacientes que pudieron ser tratados tras la llegada de la GH obtenida por ingeniería genética.

¿En qué quedamos entonces?. ¿Constituye un riesgo futuro el tratar con GH durante la infancia a un niño que padece déficit o el riesgo es no tratarlo?.

La GH es una hormona que siempre ha despertado grandes controversias. Inicialmente por la dificultad de su obtención para el tratamiento; recordemos que hasta la aparición de hormonas obtenidas por ingeniería genética en bacterias (E. Coli) o en fibroblastos de ratón la única GH disponible para tratamientos era la que se podía obtener de hipófisis de cadáveres. Muchos sepultureros recibieron sueldos extra en este y otros países por proporcionar (con nocturnidad) la hipófisis de un recién enterrado a un laboratorio fabricante o a una familia con medios. Pero ello implicaba grandes riesgos, solo conocidos tiempo después, y es que en los procesos de purificación de la hormona a partir de hipófisis de cadáveres era factible el que se produjese una contaminación con tejido nervioso de la neurohipófisis. En ocasiones ese tejido nervioso estaba contaminado con un virus de efectos lentos que, a la larga, producía una destrucción cerebral masiva: enfermedad de Kreudfelt-Jacob (similar a la enfermedad de las “vacas locas”). Precisamente en Francia, en el acreditado Instituto Pasteur, una contaminación de ese tipo llevó a la muerte de unos treinta pacientes…; pero todo ello desapareció con la obtención de GH por ingeniería genética, como se producen otras hormonas de naturaleza peptídica: no riesgos de contaminación y no problemas de obtención, las bacterias o los fibroblastos de ratón en las/los que se había introducido el gen que codifica la hormona la producían de forma masiva. Con ello se masificaron los tratamientos (y se dispararon los costes, pero eso es otra historia).

Volvamos al punto de partida. La GH es una hormona que se produce en prácticamente todas las células nobles del organismo, aunque la que circula por la sangre es la que se libera desde la hipófisis anterior. En un principio se la consideró, y así se figure considerando por muchos, como una hormona metabólica: hiperglucemiante, lipolítica y anabolizante proteica; es decir, una hormona que aumenta la tasa de glucosa circulante (porque se opone a la acción de la insulina), que destruye la grasa del tejido adiposo y que fabrica proteínas. Y se la conoce como Hormona del Crecimiento porque es la responsable del crecimiento longitudinal del organismo, hasta el cierre de las epífisis óseas finalizada la pubertad.

Pero sus acciones van mucho más allá de lo que es el crecimiento y los efectos metabólicos. Sin embargo es en éstos en los que queremos insistir en relación con el trabajo que relaciona a la hormona con la hemorragia cerebral del adulto joven.

La GH es una hormona que alcanza el máximo de secreción en la pubertad. A partir de ahí se va produciendo un lento declinar en la liberación hipofisaria de forma que a partir de una determinada edad la hormona es prácticamente indetectable en sangre. Ello se conoce, quizás demasiado coloquialmente, como Somatopausia (cese de la secreción de la hormona somatotropa). No es casualidad que ese declinar en la secreción de GH a medida que avanza la vida coincida con disminución de la masa muscular, aumento del tejido adiposo, alteraciones en el perfil lipídico del plasma (aumento de colesterol y triglicéridos), etc. Podríamos estar hablando por tanto de la hormona de la juventud, puesto que es en esta etapa de la vida (niñez y adolescencia) cuando la hormona alcanza el máximo de secreción y son más marcados sus efectos metabólicos.

¿Qué ocurre entonces en un niño con déficit de GH no tratado?. La respuesta es fácil, a la vista de lo anterior: tendencia a la hipoglucemia, aumento del tejido adiposo, alteración del perfil lipídico del plasma (aumento de colesterol y triglicéridos) y disminución de la síntesis proteica; todo ello al margen de la afectación del crecimiento y afectación de otras muchas funciones nobles del organismo, entre ellas afectación del endotelio vascular.

Y la pregunta que ahora se me ocurre es: ¿cuál es la diferencia entre un niño con normal secreción de GH y otro con déficit tratado?. En principio ninguna, si el tratamiento aplicado es el correcto. Si ello es así, ¿por qué los niños que producen GH de forma normal y no reciben tratamiento substitutorio no presentan la misma incidencia de hemorragias cerebrales en edades tempranas (25-30 años) que, según el estudio francés, se da en los niños tratados con la hormona por déficit?. No parece lógico. ¿No sería más lógico el pensar que es la interrupción del tratamiento, a partir de la pubertad, quien lleva a esos datos del estudio francés?. El niño con déficit de GH es un adulto con déficit de GH (habitualmente), y aunque el déficit se haya tratado durante la infancia la persistencia de éste tras la suspensión del tratamiento lleva a alteraciones metabólicas como las descritas. ¿No serán entonces esas alteraciones la causa de la mayor incidencia de hemorragias cerebrales?. ¿Qué ocurriría si ese niño deficitario hubiese seguido recibiendo el tratamiento tras la pubertad?. El déficit de GH del adulto es una indicación terapéutica para el uso de la hormona. Y un estudio realizado en los años 90 en Estados Unidos en un gran número de voluntarios de edad avanzada reflejó que las alteraciones lipídicas que aparecen con la edad, la disminución de masa muscular, astenia, etc, desaparecían tras un período de tratamiento con la hormona. En fin, creemos que estamos ante una interpretación sesgada y sin lógica; si la tuviese todos los niños que han crecido con normalidad tenderían a una mayor incidencia de accidentes vasculares cerebrales en edades tempranas de la vida, lo que afortunadamente no se da.

Para finalizar, en el período de tratamiento que analizan esos autores (1985-1996) las pautas de tratamiento eran diferentes a las de hoy: por ejemplo, tres días por semana en aquel entonces frente a tratamiento diario hoy; igualmente las dosis eran diferentes…, en fin la ilógica del mundo en el que vivimos.                

Jesús Devesa

 

 

A la vuelta de las vacaciones....

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Miércoles 27 de Agosto de 2014 00:00

Cortas vacaciones, desde finales de julio al 18 de agosto; escaso verano para algunos, por culpa del Niño ese fenómeno que periódicamente (cada 10 años) se repite en el Atlántico Sur, y vuelta al trabajo. Cuesta pensar en el próximo verano, qué lejos queda, aunque septiembre va a ser caluroso. Pero no todo es malo; a la vuelta aparecen buenas noticias por todos lados (y que duren). Por ejemplo, bodas y nacimientos. En los últimos dos años han nacido 6 niños/as producto de parejas creadas en Foltra. En los próximos meses nacerán otros tres. Parece que no es noticia para insertar aquí, pero sí tiene, para nosotros, una gran importancia el que gracias al trabajo creado y estabilizado se formen parejas y aumente la natalidad. 

También la vuelta de las vacaciones nos trajo buenas noticias científicas; por ejemplo la publicación en BMC Neuroscience de un trabajo de nuestro grupo de investigación en la Facultad de Medicina de Santiago, realizado en colaboración con la Universidad de Coimbra, en el que en células madre obtenidas de cerebro de ratón se analizan y describen los mecanismos bioquímicos por los que la GH lleva a la proliferación de esas células madre y a la supervivencia neural. Este es el abstract recogido de MedLine:

 

Growth hormone pathways signaling for cell proliferation and survival in hippocampal neural precursors from postnatal mice.

 2014 Aug 26;15(1):100. [Epub ahead of print]

BACKGROUND:

Accumulating evidence suggests that growth hormone (GH) may play a major role in the regulation of postnatal neurogenesis, thus supporting the possibility that it may be also involved in promoting brain repair after brain injury. In order to gain further insight on this possibility, in this study we have investigated the pathways signaling the effect of GH treatment on the proliferation and survival of hippocampal subgranular zone (SGZ)-derived neurospheres.

RESULTS:

Our results demonstrate that GH treatment promotes both proliferation and survival of SGZ neurospheres. By using specific chemical inhibitors we have been also able to demonstrate that GH treatment promotes the activation of both Akt-mTOR and JNK signaling pathways; while blockade of these pathways either reduces or abolishes the GH effects. In contrast, no effect of GH on the activation of the Ras-ERK pathway was observed after GH treatment, despite blockade of this signaling path also resulted in a significant reduction of GH effects. Interestingly, SGZ cells were also capable of producing GH, and blockade of endogenous GH also resulted in a decrease in the proliferation and survival of SGZ neurospheres.

CONCLUSIONS:

Altogether, our findings suggest that GH treatment may promote the proliferation and survival of neural progenitors. This effect may be elicited by cooperating with locally-produced GH in order to increase the response of neural progenitors to adequate stimuli. On this view, the possibility of using GH treatment to promote neurogenesis and cell survival in some acquired neural injuries may be envisaged.

En el trabajo se confirma lo que ya habíamos publicado en 2011 y es que esas células madre cerebrales producen GH para su propia inducción de proliferación y supervivencia, como también se confirma el que la GH administrada coopera con la GH producida por esas células. Más importante todavía, por lo novedoso, es el hallazgo de una vía directa de estimulación por la hormona de la supervivencia celular, como es la fosforilación de JNK, algo que se suma al efecto estimulador que la hormona ejerce sobre otra vía clave para la supervivencia como es Akt (por cierto, descrita por vez primera por nuestro grupo en el año 1999. 

Igualmente satisfactorios son los resultados obtenidos, también en nuestro grupo, con un tripéptido generado a partir de IGF-I en términos de reparación del daño celular neural en cultivo y cooperación con la GH en esa reparación. Pronto verán la luz en términos de publicación, al igual que, a falta de algún experimento, pronto se publicará el trabajo realizado en colaboración con el grupo del Instituto de Neurociencias de Salamanca confirmando el efecto reparador de la GH sobre importantes lesiones cerebrales en ratas, así como los mecanismos por los que esta reparación se produce.

Pero al margen de lo que las vacaciones de verano han traído directamente para nosotros, en términos científicos, también han surgido otras noticias de gran interés terapéutico en el campo del daño cerebral y su reparación. Por ejemplo, la publicación de un estudio piloto realizado en el Imperial College de Londres en pacientes con ictus titulado: 

Intra-Arterial Immunoselected CD34+ Stem Cells for Acute Ischemic Stroke

¿Qué se describe en ese estudio?. Pues la administración intra-arterial, mediante catéter, de células madre CD34+ a cinco pacientes con accidente vascular cerebral importante en un margen de siete días post-ictus. Ese tipo de células madre se obtiene de la médula ósea del propio paciente. Los resultados son sorprendentes, en cuanto a que cuatro de los cinco pacientes padecían el tipo más severo de ictus (solamente un 4% de pacientes que padecen ese grado tan severo sobreviven y son independientes seis meses más tarde) y pese a ello seis meses después de la administración de esas células madre todos ellos habían mostrado una importante mejoría clínica. Como los propios autores afirman los resultados se deben a que las células madre administradas liberan una serie de factores de crecimiento que promueven la supervivencia celular, la proliferación y formación de nuevo tejido reparador y nuevos vasos sanguíneos que contribuyen a la reparación. Un importante camino hacia el futuro inmediato. Pero también aquí un inciso, en el año 2010 el que esto firma registró en propiedad intelectual ese tipo de terapia con el mismo tipo celular y diseñó y propuso un ensayo clínico inicialmente aprobado en términos de financiación por el Ministerio de Sanidad, pero que finalmente no fue autorizado.

¿Más novedades?. Pues sí, y también importantes. Un grupo suizo acaba de describir que la administración precoz de Eritropoyetina (EPO) a niños prematuros (susceptibles por su prematuridad de padecer importantes daños cerebrales: leucomalacia periventricular...) previene en gran medida la aparición de esos daños. Por cierto, EPO es inducida por GH, al igual que otros muchos factores neurotróficos...; en 2005 propusimos la administración precoz de GH a recién nacidos prematuros o a aquellos en los que el parto había sido complicado y se había producido anoxia. De 2005 a 2014 han pasado nueve años, y en Holanda está en trámites el comienzo de un ensayo clínico en el que se administrará GH a recién nacidos con esos problemas....

Todo va por el mismo camino y se hace camino al andar (o eso dijo Antonio Machado), seguiremos andando por tanto, a ver si hacemos el camino...

Jesús Devesa

Profesor Ad Honorem de la Universidad de Santiago 

 

Lo dice Fred Nyberg, no nosotros....

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Lunes 21 de Abril de 2014 00:00

Fred Nyberg es un conocido y reputado investigador sueco, de la Universidad de Uppsala, autor de muy importantes contribuciones al mundo de la hormona de crecimiento. Prueba de ello es que hace unos meses publicó una amplia revisión en Nature (la más importante revista científica, en la que las revisiones que se publican lo son solamente por invitación de los editores; es decir algo que no está al alcance de cualquiera) sobre los efectos de la GH a nivel cognitivo. 

Hace tan solo unos días, el 8 de Abril, de nuevo Nyberg nos sorprende con un trabajo que seguro que va a dar mucho que hablar, cuyo título, traducido, es: "La hormona de crecimiento mejora la capacidad cognitiva en un paciente sujeto a tratamiento crónico con opioides por dolor".

Reproducimos el abstract del trabajo en inglés y analizaremos brevemente qué dice:  

  Acta Anaesthesiol Scand. 2014 Apr 8. doi: 10.1111/aas.12309. [Epub ahead of print]

  • Recombinant human growth hormone improves cognitive capacity in a pain patient exposed to chronic opioids.

Rhodin A1von Ehren MSkottheim BGrönbladh AOrtiz-Nieto FRaininko RGordh TNyberg F.

Author information: 
1Department of Surgical Sciences, Anaesthesia/Pain Research, Uppsala University, Uppsala, Sweden.

  • Abstract

During recent decades, the increasing use of opioids for chronic non-cancer pain has raised concerns regarding tolerance, addiction, and importantly cognitive dysfunction. Current research suggests that the somatotrophic axis could play an important role in cognitive function. Administration of growth hormone (GH) to GH-deficient humans and experimental animals has been shown to result in significant improvements in cognitive capacity. In this report, a patient with cognitive disabilities resulting from chronic treatment with opioids for neuropathic pain received recombinant human growth hormone (rhGH) replacement therapy. A 61-year-old man presented with severe cognitive dysfunction after long-term methadone treatment for intercostal neuralgia and was diagnosed with GH insufficiency by GH releasing hormone-arginine testing. The effect of rhGH replacement therapy on his cognitive capacity and quality of life was investigated. The hippocampal volume was measured using magnetic resonance imaging, and the ratios of the major metabolites were calculated using proton magnetic resonance spectroscopy. Cognitive testing revealed significant improvements in visuospatial cognitive function after rhGH. The hippocampal volume remained unchanged. In the right hippocampus, the N-acetylaspartate/creatine ratio (reflecting nerve cell function) was initially low but increased significantly during rhGH treatment, as did subjective cognitive, physical and emotional functioning. This case report indicates that rhGH replacement therapy could improve cognitive behaviour and well-being, as well as hippocampal metabolism and functioning in opioid-treated patients with chronic pain. The idea that GH could affect brain function and repair disabilities induced by long-term exposure to opioid analgesia is supported.

 

  • Traducción:

Durante las últimas décadas el aumento en el uso de opioides para dolores crónicos no cancerosos ha llevado a que se planteen preocupaciones con relación a la tolerancia, adicción, y aparición de importantes alteraciones cognitivas. Investigaciones recientes indican que el eje somatotropo (GH- IGF-I) puede jugar un papel importante en las funciones cognitivas. El tratamiento con GH en pacientes con déficit y modelos experimentales ha demostrado que se traduce en importantes mejorías en las funciones cognitivas. En este trabajo, se analiza el efecto del tratamiento con GH en un paciente de 61 años que presentaba discapacidades cognitivas como resultado de un tratamiento crónico con opioides por padecer dolor neuropático. 

Los tests cognitivos realizados tras el tratamiento demostraron que éste había producido una mejoría significativa en las funciones cognitivas viso-espaciales. En el hipocampo derecho (el hipocampo está relacionado con la producción diaria de células madre responsables, entre otras cosas, de la memoria reciente. Nota mía) la relación N-acetilaspartato/creatina, que refleja la función de las células nerviosas) era baja antes del tratamiento y aumentó significativamente a lo largo de éste, al igual que lo hicieron las funciones cognitivas, físicas y emocionales del paciente. Ello indica que la GH puede mejorar las funciones cognitivas y el bienestar así como el metabolismo y funcionalidad del hipocampo en pacientes tratados crónicamente con opioides como analgésicos. Además los datos obtenidos apoyan la idea de que la GH puede afectar el funcionamiento cerebral y reparar discapacidades inducidas por la exposición a opioides durante tiempo.

Insisto, no lo decimos nosotros, lo dice Fred Nyberg y su grupo de Uppsala.

 

Jesús Devesa

Profesor Ad Honorem de la Universidad de Santiago  

 
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