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Mirando al pasado para entender el futuro

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Mirando al pasado para entender el futuro

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Sábado 23 de Febrero de 2013 00:00

A lo largo de los últimos años son miles los estudios científicos que analizan las bases genéticas y epigenéticas de una enfermedad. Lo que hace unos 20-30 años era puro análisis bioquímico hoy se ha convertido en estudio genético. Diariamente se publican cientos de investigaciones en las que se describen las funciones de una serie de genes, se caracterizan alteraciones en las normales secuencias de éstos y se relacionan con la aparición de una determinada patología. Es la era de la genómica y sus aplicaciones; por ejemplo la fármaco-genómica, tratamiento individualizado de patologías en base a las características genéticas de un individuo en particular. Ese es el futuro que ya comienza a estar aquí y tendrá una indudable repercusión en el tratamiento de una serie de procesos patológicos, el cáncer por ejemplo.

Sin embargo, para los que tenemos una formación ya antigua, basada en la bioquímica pura y dura de la segunda mitad del siglo pasado, se nos hace un poco cuesta arriba el entender tanta alteración genética como hoy se describe y publica aunque creamos en ellas. Lo que queremos decir es que si uno analiza publicaciones de los últimos meses, por ejemplo, en relación a una determinada enfermedad, particularmente patologías neurodegenerativas, entramos en el caos mental. Según cual sea el grupo de investigación que está estudiando una patología específica la causa de ésta es la alteración del gen X, cuando para otro grupo se trata del gen Y y para otros el gen Z, o incluso la alteración de los genes X y Z o Y y Z. Es decir el caos...; cada uno se aferra a lo que encuentra y aunque no dudamos de que ello sea real, el afán por publicar (para seguir obteniendo dinero para investigar o simplemente mantener el puesto de trabajo) lleva a que las publicaciones sean cada vez más meramente descriptivas sin entrar en un análisis profundo de qué es lo que realmente ocurre ni mucho menos el tratar de integrar los conocimientos desvelados con los ya existentes, lo que sin duda ayudaría a la comprensión y con ésta al encuentro de una solución para esa particular patología. Es probable que todo ello sea inevitable, pero igualmente es probable que ésta sea una de las razones principales por las que la investigación básica tarda tanto en tener una eficaz traducción clínica. También es más que probable que todo ello sea la razón del por qué miles o cientos de miles de publicaciones se quedan en los archivos de las revistas sin que nunca se vuelva a hablar de ellas. Publicaciones ineficaces podríamos llamarles que solo sirvieron para que un grupo obtuviese financiación para continuar investigando durante un tiempo antes de desaparecer. Seguro que a más de uno no le gustarán estas afirmaciones, pero las hago desde el convencimiento pleno de que así es la realidad científica, al  menos en un gran número de casos, demasiados. Por eso uno agradece tanto el que esporádicamente aparezcan publicaciones integradoras, llenas de lógica y sentido, que ayudan a entender un problema y permiten el rápido desarrollo de soluciones para éste. Me refiero concretamente a un trabajo recién publicado por un grupo de investigadores de laUniversidad de Coimbra, pertenecientes al Centro de Neurociencias y Biología Celular y a los Laboratorios de Bioquímica y Fisiología de la Facultad de Medicina de esa Universidad.

Antes de comentar brevemente ese trabajo, me gustaría señalar lo importante que es el mirar hacia atrás en el tiempo, en este caso recordar lo que hace años se publicó y fue objeto de debate en múltiples congresos, recordar que en la Bioquímica y Fisiología tenemos siempre las respuestas, respuestas que muchas veces no fueron dadas porque la investigación que continuó miró hacia el futuro sin recordar al pasado. Y esto es curioso, porque periódicamente comprobamos que lo que ya se daba por totalmente conocido y como tal abandonado nos sigue proporcionando respuestas nuevas y con ellas nuevas soluciones, a veces muy sencillas, para viejos problemas en los que se buscan nuevos y complicados enfoques que no aportan nada práctico, salvo el hecho de publicar. ¿Qué falla?: la integración de los conocimientos, quizás porque fallan éstos..., ¿qué sobra?: la superespecialización. ¿Qué hace falta?: la combinación de los superespecialistas con los que tienen una visión más amplia y conocimientos capaces de lograr la integración de conceptos. Y este es el gran mérito de este grupo de Coimbra, lograron esa integración; de ahí el trabajo tan lógico, bonito y práctico que acaban de publicar.

Vayamos al grano. En el Abstract de su trabajo dicen: "De acuerdo con las estimaciones de la OMS, la diabetes tipo 2 (diabetes del adulto) representa actualmente una epidemia y es un desafío socio-económico de gran envergadura. Este concepto es aún más relevante puesto que una serie de evidencias indican que la diabetes tipo 2 es un factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, lo que apoya la idea de que el Alzheimer es en realidad una "diabetes tipo 3", es decir un "estado de resistencia cerebral a la insulina". Las evidencias actuales sugieren que la neurodegeneración y muerte neuronal que llevan a la disfunción cognitiva (y posteriormente a la demencia) que se dan en una diabetes tipo 2 de larga duración pueden aparecer como resultado de una compleja interacción entre la diabetes tipo 2 y el envejecimiento cerebral. Adicionalmente, la disminución de los niveles cerebrales de insulina o la capacidad de señalización de ésta en el cerebro y el tipo de metabolismo de la glucosa en ambas patologías (diabetes tipo 2 y Alzheimer) sugiere fuertemente que una estrategia terapéutica efectiva para una de estas patologías puede resultar también  beneficiosa para la otra. En este sentido, una de estas estrategias terapéuticas sumamente prometedora se basa en el desarrollo de unos nuevos fármacos que mimetizan la acción del péptido 1 tipo glucagón (GLP-1), cuyos efectos neuroprotectores se han ido comprobando a lo largo de los ultimos años. De hecho, una serie de estudios demuestran que además de mejorar la señalización periférica (y probablemente cerebral) de la insulina, este péptido y sus análogos minimizan la muerte neuronal y posiblemente recuperan el declive cognitivo en modelos de Alzheimer, Parkinson o corea de Huntington. De hecho, uno de estos análogos se está ensayando actualmente como terapia contra el Parkinson."

¿Qué aporta de nuevo este trabajo?. Es muy extenso y complejo por lo que no vamos a entrar en demasiadas profundidades, pero en relación al planteamiento inicial (mirar al pasado para entender el futuro), sí vale la pena el hacer una serie de consideraciones.

1) GLP-1 se conoce desde hace ya muchos años. Es un péptido inicialmente identificado en nuestra especie en el intestino y posteriormente caracterizado también a nivel cerebral. De él se publicó mucho, fue objeto de ponencias en múltiples congresos, pero su vida como estrella científica duró poco. Pronto entró en el olvido general, hasta que hace pocos años se vió que podría tener utilidad como neuroprotector. De hecho, un ensayo clínico realizado en Alemania lo utiliza como factor trófico para mantenimiento de células madre que se implantan en cerebros dañados a través de un catéter. Su conocimiento no es nuevo, por tanto, aunque del olvido pasó al estrellato de nuevo y ojalá que continúe en este papel.

2) Diabetes tipo 3. Un concepto nuevo. Siempre se defendió que las neuronas no necesitaban insulina para captar glucosa, principal y casi única fuente de energía para estas células. Pues no es así. La insulina es necesaria también a nivel cerebral y su disminución a este nivel, o la alteración de sus vías de señalización, lleva a que la captación de glucosa por las neuronas sea insuficiente y ello lleva a la muerte neuronal.

3) ¿Qué ocurre en la diabetes tipo 2?. Es un estado de resistencia a la acción de la insulina, por exceso de tejido adiposo por ejemplo, la obesidad, con lo que coexisten (paradójicamente) hiperglucemia e hiperinsulinemia. El páncreas se ve forzado a secretar más insulina para tratar de contrarrestar el exceso de glucosa circulante. ¿Y qué pasa a nivel cerebral?. Pues que a largo plazo en la diabetes tipo 2 se produce una dificultad en el paso de insulina al cerebro con lo que pese a existir un exceso de insulina circulante en plasma hay déficit cerebral de esta hormona. El resultado: disminución de la captación neuronal de glucosa que lleva a la muerte neuronal. Ello explica los déficits cognitivos que aparecen en el diabético tipo 2 de larga duración.

4) ¿Y qué hacen los análogos de GLP-1?. Pues mejorar la señalización de insulina, con lo que mejoran el cuadro diabético, pero también mejoran el déficit de captación neuronal de glucosa.

¿No es todo sumamente lógico?. Volveremos con más calma sobre ello, pero ya estamos advertidos: Obesidad ---- Diabetes tipo 2 ----- Riesgo de Alzheimer y otras patologías neurodegenerativas.

 

Jesús Devesa

Catedrático  de Fisiología. Profesor Ad Honorem de la Universidad de Santiago     

 

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