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¿IGF-I y autismo?

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¿IGF-I y autismo?

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Domingo 03 de Febrero de 2013 00:00

¿Es ésta la clave del desarrollo del autismo? 

Un neuropediatra noruego al que no conozco personalmente pero con el que mantengo una fluida relación a través del correo electrónico desde hace tres años, me acaba de enviar un resumen de un trabajo recientemente publicado (31 de enero de 2013) en el que se plantea una interesante hipótesis acerca del autismo. Algo que merece la pena comentar.

El trabajo, cuyos autores son los Dres. G. Steinman y D. Mankuta, de Nueva York, revela una especial conexión entre el autismo e IGF-I. La hipótesis de estos autores, basada en trabajos previos, establece que bajos niveles de IGF-I en la sangre del recién nacido pueden ser un marcador biológico de utilidad para predecir el desarrollo posterior de un cuadro autista.

Su hipótesis se basa en el conocido papel que IGF-I juega en el desarrollo cerebral fetal, particularmente en la formación de conexiones entre neuronas de forma que bajos niveles de IGF-I durante el crecimiento fetal llevarían a un insuficiente o inapropiado establecimiento de conexiones y transmisión de información (algo que se ha visto en biopsias cerebrales de pacientes autistas), por lo que los autores proponen que debe estudiarse a fondo la posible relación entre bajos niveles de IGF-I en sangre del recién nacido y el posterior establecimiento del cuadro autista.

En los Estados Unidos 1 de cada 88 niños nacidos padece autismo (una prevalencia tremenda por el número), detectándose 125 nuevos casos cada día. El impacto de esta patología sobre la vida familiar es enorme y la repercusión socio-sanitaria asciende en ese país, en términos económicos, a 3 millones de dólares (unos 2.6 millones de euros) en gastos sanitarios que cada paciente comporta.

Los autores afirman que el autismo está en aumento, especialmente en las dos últimas décadas, quizás por factores ambientales, aunque realmente se conoce muy poco acerca de factores genéticos o moleculares o cambios en la histología cerebral que diferencien a un recién nacido normal de otro destinado a ser autista. 

En su trabajo, los autores proponen el valorar los niveles plasmáticos de IGF-I en todos los recién nacidos (al igual que se hace para detectar alteraciones metabólicas o hipotiroidismo) y comparar esos datos con las evaluaciones neurológicas obtenidas entre los 18 y 36 meses de edad.

Si esas comparaciones resultasen positivas, en el sentido de que se confirmase la relación: baja IGF-I al nacer --- desarrollo de autismo, la siguiente fase del estudio que ellos proponen sería el detectar si existen bajos niveles de IGF-I en líquido amniótico durante el segundo trimestre del embarazo. Y si ello ocurriese, es decir en todo embarazo en el que se detectase que la producción fetal de IGF-I es baja, tratar de suplementar este factor antes de que el autismo se establezca. Otra posibilidad, apuntada por los autores del citado trabajo, sería el tratar inmediatamente a los recién nacidos con IGF-I baja con IGF-I administrada exógenamente, de la que hoy disponemos.

Otro dato de interés del trabajo que comentamos es el que los niveles de IGF-I en el recién nacido están inversamente relacionados con la edad de la madre, en el sentido de que a mayor edad materna más bajos niveles de IGF-I en sangre del recién nacido, pero es que además es conocido el que a mayor edad materna mayor es el riesgo de concebir un hijo que más tarde desarrollará síntomas de autismo.

Hasta aquí lo que los autores proponen, algo sin duda muy interesante y que si se confirmase aportaría mucha luz para la génesis de esa patología, pero también abriría unas posibilidades terapéuticas insospechadas.

Hay sin embargo en ese trabajo algunos conceptos que, en mi opinión, son erróneos, aunque no desvirtúan el aspecto clave. Analicemos desde un punto de vista fisiológico qué ocurre con la producción hepática de IGF-I durante la etapa fetal.

Una serie de evidencias indirectas sugieren que durante la etapa fetal y los primeros meses de vida extrauterina la hormona de crecimiento (GH) no es la auténtica hormona de crecimiento, es decir no es la responsable del crecimiento fetal o  del que ocurre durante el primer año de vida.

¿Cuáles son estas evidencias?:

  1. El hecho de que fetos anencefálicos, en los que no existe producción de GH hipofisaria, presentan un tamaño normal al nacer.
  2. El que los recién nacidos de madres con diabetes gestacional son macrosómicos, es decir con un peso y tamaño muy superiores al promedio. Señalemos aquí para que después se entienda todo mejor que en la diabetes gestacional existe hiperglucemia materna y con ella hiperglucemia fetal que lleva a una mayor producción de insulina e IGF-I por el propio feto. Son éstas, insulina e IGF-I, las auténticas hormonas de crecimiento.
  3. El crecimiento durante el primer año de vida depende básicamente de factores nutricionales, responsables de la inducción de fabricación hepática de IGF-I.

Siempre se habla de que la producción hepática de IGF-I depende de GH, pero hay cantidad de situaciones, fisiológicas y patológicas, en las que una y otra hormona discurren por caminos independientes y opuestos (obesidad, adelgazamiento importante, patologías neurodegenerativas, etc...). 

¿Qué ocurre con la producción de GH por la hipófisis materna durante el embarazo?. Pues que paulatinamente, a medida que el embarazo progresa, va decreciendo hasta prácticamente desaparecer mientras que los niveles plasmáticos de IGF-I en la sangre materna  van aumentando de forma paralela al descenso de GH.

¿A qué se debe ésto y qué significación tiene?. La razón es que cuando la placenta se estructura comienza a fabricar una serie de hormonas de la familia génica de GH, entre las que destaca la llamada GH-V (GH variante, muy similar a la que produce la hipófisis GH-N o GH normal). Esta GH-V va aumentando en la sangre materna a medida que la placenta crece. El aumento de GH-V es detectado por el sistema de regulación de la secreción de GH materno y ello lleva a que la hipófisis de la madre deje de producir GH (GH-N). Tenemos entonces en la sangre materna una hormona de crecimiento de origen placentario responsable de la inducción de fabricación de IGF-I por el hígado materno. Ello explica el aumento progresivo de IGF-I en la circulación materna pese a que la hipófisis no produzca ya GH-N.

Respecto a la significación de estos acontecimientos, GH-V e IGF-I en sangre materna tienen como misión básica el optimizar el aporte de nutrientes al feto: paso de glucosa y aminoácidos a sangre fetal a través de la circulación placentaria.

¿El resultado?: aumento de los niveles de glucosa y aminoácidos en sangre fetal lo que lleva a que páncreas e hígado fetal produzcan mayor liberación de insulina e IGF-I respectivamente. Estas son entonces las responsables del crecimiento fetal y de las acciones tróficas sobre el desarrollo y aumento de conexiones del cerebro fetal (IGF-I sobre todo). Se entiende así el que en la diabetes gestacional se produzca macrosomía fetal: el aumento de glucosa en sangre materna se traduce en aumento de la glucemia fetal que lleva a una mayor producción por el feto de insulina e IGF-I (auténticas hormonas de crecimiento).

Ver figura:

1) La placenta comienza a liberar hormonas de la familia GH entre las que destaca GH-V. Estas pasan a la circualción materna, sobre todo, y a la fetal. En la circulación materna GH-V aumenta la glucemia (1) y este aumento de glucemia junto con la propia GH-V induce un aumento de la producción hepática de IGF-I (2). IGF-I y GH-V optimizan el paso de glucosa a través de la placenta (3) a la circulación fetal. Ello lleva a un aumento de la glucemia fetal (4) facilitado por el propio efecto de la GH-V placentaria (4) y, en menor medida por la GH-N hipofisaria fetal (4). El aumento de glucemia fetal lleva a un incremento en la producción de Insulina e IGF-I fetales quienes son responsables del crecimiento fetal (5) y desarrollo y maduración cerebral (IGF-I).

 

Bien, ¿y qué tiene que ver todo ésto con la hipótesis de bajos niveles de IGF-I y autismo?. Pues seguramente mucho. Una placenta añosa, funcionalmente poco operativa, produce poca GH-V con lo que el papel de ésta en el organismo materno (aumentar la glucemia y optimizar el aporte de glucosa y aminoácidos al feto) se ve más comprometido. La resultante sería: disminución del paso de glucosa a sangre fetal y disminución consecuente de la producción fetal de IGF-I con la consiguiente repercusión sobre el desarrollo y organización cerebral. Si este planteamiento es correcto, y si la hipótesis que se acaba de plantear por Steinman y Mankuta es correcta en relación a bajos niveles de IGF-I y desarrollo de autismo, la solución sería más fácil y menos arriesgada que la que estos autores proponen: en vez de tratar al feto con IGF-I (complicado y arriesgado) podría ser más sencillo el tratar a la madre con GH una vez detectado ese déficit fetal de IGF-I.

Evidentemente todo ello requiere estudios a fondo una vez se compruebe si la hipótesis de los autores citados es correcta (particularmente pienso que puede tener muchas posibilidades de serlo), ya no solo por el papel que IGF-I juega en el desarrollo cerebral fetal si no por el hecho de que esta hormona es capaz de inducir modificaciones de tipo epigenético (en el autismo se han involucrado no menos de 300 genes, por muy distintos autores, aunque no se sabe con certeza si el problema es de base genética o epigenética, ni tampoco si esas bases se corresponden realmente con el desarrollo de esa patología).

Como corolario, evitar las placentas añosas, es decir concebir a edades más tempranas y evitar el tabaco (factor de envejecimiento placentario) y alcohol. 

Jesús Devesa 

 

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